Cost-effectiveness of Anti-VEGF treatments for age-related macular degeneration: a Brazilian perspective / Estudo de custo-efetividade de tratamentos para a degeneração macular relacionada à idade: uma perspectiva brasileira

ABSTRACT Purpose: To study the cost-effectiveness of ranibizumab and bevacizumab for the treatment of age-related macular degeneration. Methods: We used a decision tree model to analyze the cost-effectiveness of ranibizumab and bevacizumab for the treatment of age-related macular degeneration, from the Brazilian Public Health System (SUS) perspective. Ranibizumab and bevacizumab were administered to patients with the same treatment procedure, and the difference in treatment costs was calculated based on the cost of the drugs. Direct costs were estimated using the information provided by the Brazilian SUS. Effectiveness in terms of quality-adjusted life years (QALYs) was calculated based on the utility values for visual impairment. Incremental cost-effectiveness ratio was calculated by comparing both treatments. The analytical horizon was one year. Results: The decision tree analysis showed that the difference in treatment effectiveness was 0.01 QALY. Incremental cost-effectiveness ratio showed that ranibizumab treatment required an incremental annual cost of more than R$ 2 million to generate 1 additional QALY, as compared to bevacizumab. Conclusions: From the Brazilian SUS perspective, bevacizumab is more cost-effective than ranibizumab for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Its use could allow potential annual savings in health budget.

RESUMO Objetivo: Estudar o custo-efetividade do ranibizumabe e bevacizumabe no tratamento da degeneração macular relacionada à idade neovascular. Métodos: Utilizamos um modelo de árvore de decisão para analisar a relação custo-efetividade do ranibizumabe e bevacizumabe no tratamento da degeneração macular relacionada à idade, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. O ranibizumabe e bevacizumabe foram administrados a pacientes com o mesmo procedimento de tratamento, e a diferença nos custos do tratamernto foi calculada com base no custo dos medicamentos. Os custos diretos foram estimados utilizando as informações fornecidas pelo SUS. A efetividade foi determinada em anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) baseados em valores de utilidade em deficiênciavisual. A razãoincremental custo-efetividadefoicalculada comparando os dois tratamentos. O horizonte analítico foi de um ano. Resultados: A análise da árvore de decisão mostrou que a diferença na efetividade do tratamento foi de 0,01 QALY. A razão incremental de custo-efetividade mostrou que o tratamento com ranibizumabe exigiu um custo anual incremental de R$ 2 milhões para gerar um QALY adicional, em comparação ao bevacizumabe. Conclusões: Do ponto de vista do SUS, o bevacizumabe é mais custo-efetivo que o ranibizumabe no tratamento da degeneração macular relacionada à idade neovascular. O seu uso poderia gerar uma grande economia anual para o orçamento em saúde.

Effectiveness of monthly and fortnightly anti-VEGF treatments for age-related macular degeneration / Efetividade de tratamentos anti-VEGF mensais e quinzenais para a degeneração macular relacionada à idade

ABSTRACT Purpose: To study the efficacy and safety of treatments with ranibizumab and bevacizumab for exudative age-related macular degeneration. Methods: A parallel randomized clinical trial was conducted to compare the efficacy and safety of three regimens (bevacizumab every month, bevacizumab every 2 weeks, and ranibizumab every month), followed by as-needed retreatments, for 1 year, in previously untreated individuals with age-related macular degeneration. The primary outcome was change in visual acuity and in central macular thickness after 1 year of follow-up. Subjects were assigned randomly to one of the three groups in a 1:1:1 ratio, and investigators and examiners were blinded to the randomization results. Results: We included 15 patients in each group. After 1 year of follow-up, we found statistically significant improvements in visual acuity and central macular thickness reduction in all groups. However, we found no statistically significant differences between the three groups. Conclusions: The bi-weekly follow-up was effective and we found no significant differences in efficacy or safety between the treatments with ranibizumab and bevacizumab.

RESUMO Objetivo: Estudar a eficácia e segurança dos tratamentos com ranibizumabe e bevacizumabe para a degeneração macular relacionada à idade exsudativa. Métodos: Ensaio clínico paralelo randomizado foi conduzido para comparar a eficácia e segurança de três regimes (bevacizumabe a cada mês, bevacizumabe a cada 2 semanas e ranibizumabe todos os meses), seguidos por retratamentos conforme necessidade, durante 1 ano, em indivíduos previamente não tratados com degeneração macular relacionada à idade. O desfecho primário foi alteração na acuidade visual e na espessura macular central após um ano de seguimento. Os indivíduos foram designados aleatoriamente para um dos 3 grupos em uma proporção de 1:1:1, e os investigadores e examinadores foram mascarados para os resultados da randomização. Resultados: Foram incluídos 15 pacientes em cada grupo. Após um ano de seguimento, encontramos melhorias estatisticamente significativas na acuidade visual e na redução da espessura macular central em todos os grupos. No entanto, não encontramos diferenças estatisticamente significativas entre os 3 grupos. Conclusões: O seguimento quinzenal foi eficaz e não encontramos diferenças significativas na eficácia ou segurança entre os tratamentos com bevacizumabe e ranibizumabe.

Effects of ranibizumab and amfenac on the functional abilities and radiosensitivity of uveal melanoma cells / Efeitos do ranibizumabe e do amfenac nas habilidades funcionais e na radiossensibilidade de células de melanoma uveal

ABSTRACT Purpose: To evaluate the effects of ranibizumab and amfenac in human uveal melanoma cell lines and to explore the ability of these compounds to sensitize uveal melanoma cells to radiation therapy. Methods: The 92.1 human uveal melanoma cell line was cultured and subjected to the proposed treatment (ranibizumab, amfenac, and a combination of both). Proliferation, migration, and invasion assays of the 92.1 uveal melanoma cell line were assessed after pretreatment with ranibizumab (125 mg/mL), amfenac (150 nM), or a combination of both. In addition, proliferation rates were assessed after treatment with ranibizumab and amfenac, and the cells were subsequently exposed to various radiation doses (0, 4, and 8 Gy). Results: Proliferation assay: cells treated with a combination of ranibizumab and amfenac had lower proliferation rates than controls (p=0.016) and than those treated with only ranibizumab (p=0.033). Migration assay: a significantly lower migration rate was observed in cells treated with amfenac than the control (p=0.014) and than those treated with ranibizumab (p=0.044). Invasion assay: there were no significant differences among the studied groups. Irradiation exposure: in the 4 Gy dose group, there were no significant differences among any groups. In the 8 Gy dose group, treatment with ranibizumab, amfenac, and their combination prior to application of the 8 Gy radiation led to a marked reduction in proliferation rates (p=0.009, p=0.01, and p=0.034, respectively) compared with controls. Conclusion: Combination of ranibizumab and amfenac reduced the proliferation rate of uveal melanoma cells; however, only amfenac monotherapy significantly decreased cell migration. The radiosensitivity of the 92.1 uveal melanoma cell line increased following the administration of ranibizumab, amfenac, and their combination. Further investigation is warranted to determine if this is a viable pretreatment strategy to render large tumors amenable to radiotherapy.

RESUMO Objetivo: Avaliar os efeitos do ranibizumabe em associação com o amfenac nas células de melanoma uveal humano e explorar a capacidade desses compostos em sensibilizar as células de melanoma uveal à radioterapia. Métodos: Células de melanoma uveal humano do tipo 92.1 foram cultivadas e submetidas ao tratamento proposto (ranibizumabe, amfenac e a combinação de ambos). Ensaios de proliferação, migração e invasão com as células de melanoma uveal do tipo 92.1 foram avaliados após tratamento com ranibizumabe (125 mg/ml), amfenac (150 nM) e a combinação de ambos. Além disso, as taxas de proliferação foram avaliadas após tratamento com ranibizumabe e amfenac com subsequente exposição das células a diferentes doses de radiação (0 Gy, 4 Gy e 8 Gy). Resultados: Ensaio de proliferação: células tratadas com ranibizumabe e amfenac combinados apresentaram taxas de proliferação inferiores em comparação ao grupo controle (p=0,016), do que as tratadas apenas com ranibizumabe (p=0,033). Ensaio de migração: foi observada uma taxa de migração significativamente mais baixa nas células tratadas com amfenac do que no grupo controle (p=0,014) e do que nas tratadas com ranibizumabe (p=0,044). Ensaio de invasão: não houve diferenças significativas entre os grupos estudados. Exposição à irradiação: no grupo da dose de 4 Gy, não houve diferença significante entre os grupos. No grupo da dose de 8 Gy, o tratamento com ranibizumabe, afenac e sua combinação antes da aplicação da radiação de 8 Gy levou a uma redução acentuada nas taxas de proliferação (p=0,009, p=0,01 e p=0,034, respectivamente) em comparação aos grupos controle. Conclusão: A combinação de ranibizumabe e amfenac reduziu a taxa de proliferação das células de melanoma uveal; no entanto, apenas o amfenac diminuiu significativamente a migração celular. A radiossensibilidade das células de melanoma uveal do tipo 92.1 aumentou após a administração de ranibizumabe, amfenac e sua combinação. Mais investigações são necessárias para determinar se esta é uma estratégia de pré-tratamento viável para tornar grandes tumores passíveis de radioterapia.

Avaliação de fatores prognósticos a curto prazo com o uso de ranibizumabe em pacientes com edema macular diabético / Evaluation of short-term prognostic factors of ranibizumab in patients with dabetic macular edema

Resumo Objetivo: Investigar fatores prognósticos a curto prazo em pacientes portadores de edema macular diabético (EMD) tratados com injeções intravítreas (IV) de ranibizumabe (RZB). Métodos: Estudo descritivo transversal, retrospectivo, analisou-se 41 prontuários de uma clínica privada na cidade de Belo Horizonte - Minas Gerais, do período de agosto de 2016 a maio de 2017. Verificou-se dados gerais e história pregressa de pacientes que receberam IV mensais consecutivas para EMD, investigando-se sexo, idade e presença de tratamento prévio como possíveis fatores prognósticos determinantes nas mudanças na acuidade visual após o procedimento mensal. Resultados: No total da amostra, 51,2% eram indivíduos do sexo feminino. A média de idade foi de 64,20 ± 7,54 anos. Não houve associação estatisticamente significativa entre idade, gênero ou realização de tratamento prévio e melhora na acuidade visual. Conclusão: A principal estratégia de tratamento para o EMD estabelecida atualmente é através das injeções IV que apresentam eficácia comprovada na melhora da acuidade visual. Entretanto, aproximadamente metade dos pacientes não exibem resposta completa ou são refratários a essa abordagem terapêutica. Nesse sentido, o reconhecimento de fatores prognósticos pode ajudar os oftalmologistas a tomar decisões mais individualizadas, decidindo quais pacientes com EMD responderá às terapias anti-VEGF. Tendo em vista que não há estudos para averiguar os efeitos a curto prazo após injeções IV, no contexto apenas dessa melhora visual, esse trabalho se propôs a avaliar os possíveis fatores prognósticos, que se refletem em uma melhor resposta ao tratamento anti-VEGF, a partir da análise da melhor acuidade visual corrigida, em um contexto real da prática oftalmológica.

Abstract Purpose: Study the prognostic factors for short-term visual improvement in pacients treated with ranibizumab (IVR) for diabetic macular edema (DME). Methods: cross-sectional descriptive study in which 41 eletronic medical records of patients who attended in a private medical clinic in Belo Horizonte - Minas Gerais in a period of August / 2016 to May / 2017. It was verified general data and previous history of patients who received consecutive monthly IVR for DME, analyzing sex, age and presence of previous treatment as possible prognostic factors determining the changes in visual acuity measured by the Snellen table after the monthly procedure. Results: In the total sample, 51.2% were female subjects. The mean age was 64.20 ± 7.54 years. Age, previous treatment and gender were not correlated with better visual acuity in any time. Conclusion: The major strategy of DME treatment nowadays is intravitreal injections, which have proved to be an effetive way of visual acuity improvement. However, many patients do not exhibit the expected outcome or are refractory to treatment. Aiming to predict the treatment efficacy in short term - also to provide the patient a reasonable expectation about the outcome - based on prognostic factors, new clinical studies are necessary since there are so few that approach this subject - such an important treatment of a very prevalent disease.

Análise da variação da pressão intraocular após injeção intravítrea de ranibizumabe / Analysis of intraocular pressure variation after intravitreal injection of ranibizumab

Resumo Objetivo: O tratamento com anti-angiogêncios é uma das modalidades mais utilizadas em patologias relacionadas ao edema macular. A injeção intravítrea de um inibidor do VEGF-A tem alta efetividade, porém está relacionada com efeitos adversos, como o aumento da pressão intraocular. O objetivo deste estudo foi avaliar a variação da pressão intraocular (PIO) em pacientes que se submeteram a injeções intravítreas de ranibizumabe, a variação de acordo com facia e com história de injeções prévias. Métodos: Este foi um estudo um estu-do observacional transversal. Foram incluídos todos os pacientes submetidos a injeções intravítreas com diagnóstico de degeneração macular relacionada à idade exsudativa, oclusão de veia central da retina com edema macular, ou edema macular diabético. A pressão intraocular foi aferida antes da injeção, imediatamente após e 30 minutos após a injeção com tonômetro portátil. Resultados Foram realizadas 143 injeções intravítreas, restando para a análise 96 injeções realizadas em 55 participantes. A comparação entre a PIO antes e 30 minutos após a injeção intravítrea mostrou-se estatisticamente significativa com PIO final maior que a inicial (p<0,0001) em pacientes com edema macular diabético. Pacientes fácicos e afácicos não mostraram diferenças significativas com relação a variação da PIO. Quando analisados apenas os participantes que haviam recebido injeções prévias, não foi encontrado uma variação significativa. Conclusão: Concluímos neste estudo que existe uma diferença significativa entre a pressão intraocular antes e 30 minutos após a injeção intravítrea de ranibizumabe em pacientes com edema macular diabético, mos-trando que esse período de tempo não foi suficiente para a regressão da PIO ao valor pré-injeção. Não encontramos diferenças significativas entre outros grupos, comparação entre fácicos e afácicos, nem em pacientes que haviam recebido injeções prévias.

Abstract Objective: Treatment with anti-angiogenic drugs is one of the most widely used modalities of treatment of macular edema related conditions. Intravitreal injection of a VEGF-A inhibitor is highly effective, but is related to adverse effects such as increased intraocular pressure. The objective of this study was to evaluate intraocular pressure (IOP) variation in patients who underwent intravitreal injections of ranibizumab, variation according to phakic/aphakic and history of previous injections. Methods: This was a cross-sectional observational study. All patients submitted to intravitreal injections with diagnosis of exudative age-related macular degeneration, retinal central vein occlusion with macular ede-ma, or diabetic macular edema were included. The IOP was measured before the injection, immediately after and 30 minutes after the injection with a portable tonometer. Results: 143 intravitreal injections were performed, with 96 injec-tions performed in 55 participants. The comparison between IOP before and 30 minutes after intravitreal injection showed to be statistically significant with higher than initial IOP (p <0.0001) in patients with diabetic macular edema. Phakic and aphakic patients did not show significant differences regarding IOP variation. When only those participants who had received previous injections were analyzed, no significant variation was found. Conclusion: We conclude in this study that there is a significant difference between intraocular pressure before and 30 minutes after intravitreal injection of ranibizumab in patients with diabetic macular edema, showing that this period of time was not sufficient for regression of IOP at the pre-injection value . We did not find significant differences between other groups, comparing phakic and aphakic patients, nor in patients who had received previous injections.

Estudo comparativo de fotocoagulação panretiniana com e sem ranibizumabe intravítreo no tratamento da retinopatia diabética proliferativa / A comparative study of panretinal photocoagulation with and without intravitreal ranibizumab in treatment of proliferative diabetic retinopathy

Objetivo: Comparar o efeito da terapia da fotocoagulação panretiniana (PFC) associada à injeção intravítrea de Ranibizumabe (RBZ) versus terapia isolada com PFC em pacientes com retinopatia diabética proliferativa (RDP) precoce, virgens de tratamento, com ou sem edema macular diabético (DME) durante 6 meses de acompanhamento. Projeto: Estudo prospectivo intervencionista, randomizado e controlado. Métodos: Sessenta olhos de 30 pacientes com RDP bilateral precoce foram randomizados para o grupo de estudo (GE) que foram tratados com PFC associado a duas injeções de RBZ intravítreo (0.5mg/0.05ml) ou para o grupo controle (GC) tratados apenas com PFC. Mudanças na acuidade visual (AV) corrigida, na sensibilidade ao contraste (SC) e na espessura foveal (EF) foram comparados no início, e nos 1, 3 e 6 meses após o tratamento. Resultados: No GE, a diferença na média da AV do baseline para o mês 6 teve um aumento significativo de + 3,4 letras (p = 0,006) e uma diminuição significativa na EF de - 47.6um (p < 0,001). No GC, a diferença na média da AV teve uma diminuição de - 3,4 letras (p = 0,04) e uma mudança na EF de -3.8 um (p = 0,96). Com relação ao teste de SC dentre os 28 olhos do GE, houve uma melhora no mês 6 em relação ao baseline nos ciclos: 1,5 (p < 0.001) e 3,0 ciclo (p=0.023). Dentre os 30 olhos do GC, não houve uma diferença estatística nos momentos estudados. Conclusão: A injeção intravítrea de RBZ associado com PFC pode ser um tratamento eficaz em olhos de pacientes com RDP precoce e EMD.

Purpose: To compare the efficacy of therapy with panretinal photocoagulation (PRP) and intravitreal ranibizumab (RBZ) injection versus PRP alone in patients with treatment-naive bilateral non-high risk proliferative diabetic retinopathy (PDR) with and without diabetic macular edema (DME) with a 6-month follow-up. Design: Prospective, interventional, randomized controlled trial. Methods: Sixty eyes of 30 patients with bilateral non-high risk PDR were randomized either to the study group (SG) receiving PRP plus two intravitreal ranibizumab injections (0.5mg/0.05ml), the first one week before and the second four weeks after the PRP or to the control group (CG) receiving PRP alone. Mean change in best-corrected visual acuity (BCVA), contrast sensitivity (CS) and central macular thickness (CMT) were compared at baseline and 1, 3 and 6 months after treatment. Results: Changes from baseline to 6 months showed in the SG an increased in the BCVA by + 3.4 letters (p= 0.006) with a decrease in CMT by - 47.6um (p < 0.001). In the CG, a decrease by - 3.4 letters (p = 0.04) and an decrease by -3.8um (p= 0.96). Regarding the CS in the SG, there was an improvement compared to baseline for the sixth month in the 1.5 (p < 0.001) and 3.0 cycles (p = 0.023). The CG did not show significant results from baseline to month 6. Conclusion: Intravitreal RBZ associated with PRP can be an effective treatment in eyes with non-high risk PDR and DME.

Critical evaluation of the off-label indication and of the risks associated to the use of multi-dose vials on the treatment of age-related macular degeneration

Age-related macular degeneration (AMD) is an ocular inflammatory diseases treated mainly by means of a bevacizumab (Avastin®) or ranibizumab (Lucentis®) intravitreal injection. Among these drugs, only ranibizumab has a specific therapeutic indication for AMD. Considering that, the off-label use on ophthalmic therapy seems to become a rule when it should be an exception. Furthermore, bevacizumab presentation consists of multi-dose vials although it does not contain preservatives in its formula. The current literature review aimed at assessing the risks for the patient related to the use of off-label indication and multi-dose vials on AMD treatment. Considering this, the proposal related to the Brazilian Public Consultation no.10, dated September 12, 2012, which proposes the Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines for AMD treatment, was evaluated. This systematic review allowed to conclude that the bevacizumab off-label indication results in increased risks for the patient when compared to the product with specific therapeutic indication for AMD treatment (ranibizumab), especially referring to the significant raise in the adverse events. The risks for the patient related to the multi-dose vial use, referring to the microbiological stability and dose precision, were also made clear.

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença ocular inflamatória tratada principalmente por injeção intravítrea de bevacizumabe (Avastin®) ou de ranibizumabe (Lucentis®). Entre os medicamentos citados, apenas o ranibizumabe tem indicação terapêutica específica para uso oftálmico. Considerando essa realidade, o uso off-label na terapia oftálmica parece constituir regra quando deveria ser exceção. Ademais, a apresentação do bevacizumabe consiste em frascos de múltipla-dose, embora esse medicamento não contenha conservante em sua fórmula. A presente revisão da literatura avaliou os riscos ao paciente relativos ao uso indicado off-label e de frascos de múltipla-dose no tratamento de DMRI. Nesse sentido, avaliou-se a proposta relativa à Consulta Pública Brasileira nº 10, de 12 de setembro de 2012, que propõe o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento de DMRI. O levantamento sistemático de trabalhos científicos e de informações relevantes de banco de dados eletrônicos permitiu concluir que a indicação off-label do bevacizumabe acarreta riscos maiores ao paciente, quando comparado ao produto com indicação terapêutica específica para o tratamento de DMRI (ranibizumabe), especialmente quanto ao aumento significativo de eventos adversos. Evidenciaram-se, também, os riscos ao paciente relativos ao uso de frascos de múltipla-dose, quanto à estabilidade microbiológica e à precisão da dose.

Alternativas terapêuticas para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade: um desafio para a saúde pública / Therapeutic alternatives for the treatment of age-related macular degeneration: a public health challenge

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma das maiores causas de redução da capacidade laborativa, devida à perda da visão central e evolução para cegueira legal, impossibilitando inclusive atividades básicas como ler, escrever, cozinhar, dirigir e reconhecer a fisionomia de pessoas. A incidência desta doença vem aumentando significativamente nos últimos anos e são muitas as dúvidas sobre a escolha do tratamento mais adequado. O objetivo desta revisão é apresentar a fisiopatologia da DMRI e discutir as dificuldades do tratamento desta doença, relacionadas principalmente às vias de administração de fármacos e à escolha do procedimento clínico. Neste contexto, o uso da terapia antiangiogênica na DMRI parece ser, atualmente, o tratamento mais eficaz, devido a sua alta especificidade, pois atua de forma direta no desequilíbrio entre os fatores pró e antiangiogênicos. Entretanto, com base nas evidências atuais, o grande desafio para a saúde pública ainda está na prevenção desta doença e em seu diagnostico precoce.

Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of reduced work capacity due to the loss of central vision and progression to legal blindness, with the subsequent impedance of basic activities such as reading, writing, cooking, driving and recognizing faces. The incidence of AMD has increased significantly in recent years and many questions remain regarding the most appropriate form of treatment. The aim of the present review was to address the pathophysiology of AMD and discuss difficulties in treating the disease, primarily with regard to drug administration routes and the choice of clinical procedure. The use of anti-angiogenic therapy seems to be the most effective treatment for AMD due to its high specificity, acting directly on the imbalance between pro-angiogenic and anti-angiogenic factors. However, current evidence indicates that the major challenge for public health remains the prevention and early diagnosis of AMD.